Et FDA-rådgivende udvalg har stemt 8-2 for at anbefale godkendelse af den orale JAK-hæmmer tofacitinib til behandling af rheumatoid arthritis. Agenturets rådgivende rådgivende udvalg stemte onsdag i sølv Forår, md. At effekt- og sikkerhedsdataene understøtter brugen af tofacitinib til voksne patienter med moderat til alvorligt aktiv reumatoid arthritis, som har haft utilstrækkelig respons på et eller flere sygdomsmodificerende anti-reumatiske lægemidler.
Panelet var enstemmigt i sin vurdering af lægemidlets samlede effekt. "Beviset var overbevisende og var mindst lige så godt som for andre biologer," sagde panelist Maria E. Suarez-Almazor, MD, PhD, fra MD Anderson Cancer Center i Houston.
Effekten blev påvist i fem fase III studier hvor det primære endepunkt var opfyldt.
Mindre klar var effekten som vist på radiografiske resultater, som blev vurderet i en enkelt undersøgelse.
Analyse af dette resultat var hæmmet af den kendsgerning, at meget ringe radiografiske fremskridt var set i placebo-gruppen.
"Radiografiske udfaldsstudier er vanskelige at gøre med begrænsninger i varigheden af placebo-kontroller," sagde panelmedlem David Blumenthal, MD, fra Case Western Reserve University i Cleveland.
"Vi behøver ikke sikkerheden omkring radiografiske resultater i dag. Det kan følges under postmarketing, "tilføjede Blumenthal.
Der var også en betydelig diskussion om sikkerhedsproblemer, der blev rejst i fase III-forsøgene.
Et område af bekymring var alvorlige infektioner, som var set a tærskelværdien på tre pr. 100 patientår, og oftest var lungebetændelse og infektioner i huden og blødt væv. Der var også 12 tilfælde af tuberkulose, hovedsageligt i lande, hvor forekomsten er høj og 19 tilfælde af alvorlig herpes zoster.
Richard Riese, MD, PhD, Pfizer bemærkede, at selskabet har til hensigt at have en handlingsplan for zoster, hvor immunisering vil blive tilskyndet og opfølgningsdata indsamlet.
Virksomheden fremlagde også malignitetsdata og noterede sig der var 66 kræftformer hos tofacitinibbehandlede patienter.
Kræftfrekvenser steg over tid, stigende fra en incidensrate på 0,79 pr. 100 patientår mellem baseline og 6 måneder til en incidensrate på 1,43 pr. 100 patientår ud over 24 måneder.
I alt syv tilfælde af lymfom forekom også hos patienter, der fik tofacitinib, men ingen hos patienter fik placebo.
Forøgelsen af alvorlige infektioner og maligniteter syntes at være dosisrelateret, og flere af panelmedlemmerne udtrykte en grad af ubehag med dosen på 10 mg.
"Jeg har store bekymringer over overimmunosuppression med den højere dosis, især når lægemidlet gives i kombination med andre stoffer, hvilket er reglen i stedet for undtagelsen i dag", udtalte Leslie Crofford , MD, fra University of Kentucky i Lexington.
På trods af disse bekymringer var et flertal af panelerne enige om, at sikkerhedsprofilen var tilstrækkelig. "Der vil altid være bekymringer med … men jeg tror, at sponsoren gjorde så meget som det kunne gøres på nuværende tidspunkt," sagde Blumenthal.
For at give yderligere langsigtede sikkerhedsdata, stemte paneldeltagere med, at der skal være løbende årvågenhed, med store registre etableret.
De paneldeltagere, der stemte imod godkendelse af tofacitinib, forklarede, at de følte, at indikationen var for bred, hvilket tillod brug hos patienter ", som har haft utilstrækkelig respons på et eller flere sygdomsmodificerende anti-reumatiske lægemidler. "
Selv nogle, der stemte for, udtrykte bekymring over muligheden for at tofacitinib kunne anvendes efter svigt af et enkelt lægemiddel som sulfasalazin eller hydroxychloroquin, hvilket tyder på, at indikationen er begrænset til brug efter manglende methotrexat eller biologisk.
Blumenthal opfordrede også til mere fleksibilitet ved dosering for at afhjælpe bekymringer vedrørende dosisrelaterede sikkerhedsproblemer.
"Hvis vi kunne have valgmuligheder på 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg og 10 mg, ville det dække en bred vifte af potentielle virkninger og sikkerhedsrisici, "foreslog han.
FDA er ikke forpligtet til at følge råd fra sine rådgivende udvalg, men gør ofte det.
