Fredag den 1. marts 2013 (MedPage Today) - Zoey Penny er 42 måneder gammel. Hun må ikke klare det til 13. Hun har Hutchinson-Gilford progerie syndrom, progeri for kort. Det aldrer børn hurtigt. Børn under 10 år kan få 60 år gamle arterier.
Børn med progeri virker sunde ved fødslen, og deres kognitive udvikling er normal, men i de første 2 år af livet bliver sygdommens fysiske manifestationer synlige - dårlig vækst (fuldvoksne individer når kun 26 til 33 pund), hærdning af huden, leddkontrakturer, tab af kropsfedt, dental abnormiteter, alopeci, skeletdysplasi og aterosklerose. Næsten alle berørte børn dør i sidste ende fra MI eller slagtilfælde.
Der er ingen kendte behandlinger. Men nyligt rapporterede resultater fra et fase II-lægemiddelforsøg foreslog, at det kunne være muligt at lette nogle af virkningerne af denne sjældne sygdom, hvilket resulterer i døden i en gennemsnitlig alder af 13. Men den ultimative kliniske virkning af stoffet er stadig uklart.
Forsøget involverede lonafarnib, en undersøgelsesfarnesyltransferaseinhibitor (FTI), der målretter vejen, der fører til akkumulering af et mutantprotein kaldet progerin i cellerne af patienter med progeri. To års behandling resulterede i gavnlige ændringer i vægt, knoglestruktur, hørelse og arteriel stivhed. Alle 25 børn, der gennemførte forsøget, blev forbedret på mindst et af disse områder.
Flere foranstaltninger blev imidlertid ikke forbedret, og det skal ses, om ændringerne vil resultere i langvarig overlevelse, hvilket ikke kunne vurderes i en sådan kort periode, ifølge Leslie Gordon, MD, MPH, Boston Børnehospital og Harvard Medical School, førende forfatter af rapporten, der blev offentliggjort i National Academy of Sciences i september . "Så vi har stadig vores arbejde skåret ud for os," sagde hun i et interview med
MedPage Today . Men hun tilføjede: "Det fantastiske er, at vi finder noget, der gør en forskel. Vi vidste aldrig, at vi kunne gøre det. Men det er en behandling, det er ikke en kur, og vi skal fortsætte med at søge flere behandlinger, indtil vi finder en kur. "
Hvad er Progeria?
Progeria, som forekommer hos en ud af hver 4 til 8 millioner fødsler, er præget af hurtig aldring blandt berørte børn. Sygdommen ligner normal aldring på nogle - men ikke alle måder, siger Gordon, som også har positioner hos Brown University og Hasbro Children's Hospital i Providence, RI
Fra november i november var kun 90 børn kendt for at have den klassiske form for progeri, selv om det anslås, at 200-250 børn verden over har sygdommen på et hvilket som helst tidspunkt, ifølge Progeria Research Foundation (PRF). Gordon grundlagde PRF i 1 med sin mand Scott Berns, MD, MPH, en pediatrisk nødlæge og fakultetmedlem ved Brown University, efter at deres søn, Sam, blev diagnosticeret med sygdommen.
Zoey Penny viste først tegn på sygdommen - - Hårdhed på hendes underliv - da hun kun var 5 uger gammel. Børnelægen og Zoey forældre - Laura og Ian Penny - tænkte ikke meget på det, men 3 uger senere landede Zoey i beredskabsrummet på New York-Presbyterian Hospital på grund af hævelse i benene. Barnlægen mistænkte nyre- eller leversvigt.
Initial test blev negativ for et akutt problem, og i de næste 2 til 3 måneder gennemgik Zoey en lang række tests af en række specialister. Da Zoey var 5 måneder gammel, modtog Laura et opkald fra en genetiker, der rent faktisk leverede diagnosen og oplysninger om den gennemsnitlige forventede levetid. hun blev overvældet af nyheden.
"Jeg ved det ikke. Jeg tror, at jeg råbte på [genetikeren] meget", fortalte hun
MedPage i dag . "Jeg følte mig dårligt efter, men selvfølgelig gjorde vi op." Zoey's endelige diagnose blev aktiveret af en opdagelse lavet for et årti siden.
I 2003 blev forskere fra PRF's Genetics Consortium, herunder Gordon og seniorforfatter Francis Collins , MD, PhD, nu direktør for NIH, rapporterede i
Nature , at de havde identificeret den underliggende årsag til progeri - en de novo-punktmutation i lamin A-genet ( LMNA ) , som koder for to proteiner, prelamin A og lamin C. Under normale omstændigheder behandles prelamin A til modent laminat A, et nukleært strukturprotein. Hos patienter med progeri fjernes imidlertid en farnesyl lipidgruppe, der normalt spaltes under denne proces, ikke, hvilket resulterer i progerin, en mutantfarnesyleret form af prelamin A, der forårsager mange af de fysiske tegn på sygdommen.
Der er i øjeblikket ingen godkendt behandlinger til progeri, men patienter - herunder Zoey, som vejer kun 16 pund - modtager daglige humane væksthormonskud. Zoey har også fysisk terapi to gange om ugen for at hjælpe med tætheden af hendes hud og led, ifølge Laura Penny, hvis familie startede team Zoey, New Jersey fundraising kapitel i PRF, kort efter at have lært diagnosen. Zoey's bedstefar, John Marozzi, sidder på fondets bestyrelse.
Opdagelsen af den mutation, der forårsager sygdommen, har muliggjort forskning i potentielle terapier til at fortsætte. Lonafarnib-forsøget er en sådan forskningsvej.
FTI-tilnærmingen
FTI'er som lonafarnib er udviklet til behandling af kræft forårsaget af mutationer i Ras, en af hundredvis af proteiner, der har en farnesyl lipidgruppe. Progeriaforskere troede, at stofferne kunne hjælpe børn med sygdommen, hvis de kunne reducere niveauerne af progerin.
Præklinisk testning i cellekulturer og musemodeller understøttede dette koncept, da FTI-behandling forbedrede hjerte-kar-defekter, knoglemineralisering og vægt og endog udvidet overlevelse hos dyrene.
Disse lovende resultater lagde grunden til PRF-ledet forsøg udført af Gordon og kollegaer på Boston Children's Hospital. Forsøget involverede 26 børn med den klassiske form for progeri. Et barn døde 5 måneder i retssagen fra et slagtilfælde; De endelige resultater var tilgængelige for 25 børn, svarende til tre fjerdedele af de kendte tilfælde (og 13% af de anslåede samlede verdensomspændende tilfælde) ved undersøgelsens begyndelse.
Alle børnene modtog lonafarnib oralt to gange dagligt i mindst 2 flere år. Der var ingen kontrolgruppe, og hvert barns behandlingsresultater blev sammenlignet med deres forsøgsforsøg.
Det primære resultat var en ændring i graden af vægtforøgelse. Ni af børnene havde en stigning på over 50% i den årlige vægtforøgelsesrate, hvilket skyldtes øget muskel- og knoglemasse. Yderligere seks havde mindst 50% fald i hastigheden af vægtforøgelse, og 10 forblev stabile. Alle patienter har dog fortsat en lavere vægtfrekvens.
Nogle sekundære resultater - herunder sensorineurale hørelser, skeletstivhed, ekkodens i carotisarteri og arteriel stivhed - forbedres også.
Gordon bemærkede, at ved baseline var medianpulsbølgehastigheden (et mål for arteriel stivhed) blandt børnene sammenlignelige med det, der blev set hos individer i deres 60'ere. Ved afslutningen af forsøget var medianen tættere på det, der blev set hos individer i deres 40'ere. Men flere vigtige variabler - elektrokardiografiske og carotide ultralydsresultater, leddkontrakturer, dental abnormiteter, lave niveauer af fedtvæv, satsen for insulinresistens og hårvækst - ændrede sig ikke.
Gordon erkendte, at der ville være behov for længerevarende opfølgning for at se, om lonafarnibbehandling havde nogen virkning på overlevelse.
Mindst en gruppe forskere, mener ikke, at FTI-tilgangen sandsynligvis vil give en stor klinisk fordel for progeriepatienter.
"Vores generelle overtagelse er, at vi bare ikke er overbeviste om, at disse stoffer vil blive et stort fremskridt," ifølge til Stephen Young, MD, fra University of California Los Angeles, der var involveret i nogle af de prækliniske arbejder med FTI'er og som medforfatter et papir om emnet i
Science Translational Medicine
. Et af problemerne med at bruge FTI'er er, at de påvirker hundredvis af forskellige proteiner i kroppen, der har en farnesyl lipidgruppe tilsat ved farnesyltransferase, ikke kun prelamin A, Young fortalte MedPage Today . Det er uklart hvilke virkninger, at manglende specificitet kan have.
Desuden er FTI'er ikke særlig effektive til at inhibere binding af farnesylgruppen, sagde han og tilføjede, at selv om der var statistisk signifikante virkninger set i musestudierne, blev dyrene levede kun et par måneder længere og døde stadig af sygdommen. "Det er ikke særlig opmuntrende," sagde Young. "Drogen arbejdede, men de fungerede ikke så godt." Han og hans kolleger noterede i deres papir, at på grund af manglen på et dobbeltblindt design eller en kontrolgruppe, kunne forsøget fra Gordons gruppe ikke klart demonstrere, at lonafarnib havde en betydelig fordel. "Der er helt klart behov for nye tilgange," sagde Young.
Andre behandlingsmuligheder
Backed af PRF, foretager Gordon og hendes kolleger endnu en prøve - denne hos 45 børn - der tester en kombination af lonafarnib, pravastatin og zoledronsyre (Zometa, Reclast). De to tilsatte lægemidler forstyrrer også den vej, der fører til dannelsen af progerin.
Der er ikke planlagt yderligere PRF-finansierede forsøg, men en gruppe franske forskere vurderer kombinationen af pravastatin og zoledronsyre - men ikke en FTI - i en lille prøve.
I mellemtiden har Laura Penny ventet på muligheden for at få Zoey til at blive et klinisk forsøg. Gordon sagde, at PRF udforsker forskellige muligheder for at bringe flere børn ind i det kliniske forsøgsprogram, herunder muligvis at åbne flere slots i den igangværende 45-talsforsøg, der har lukket indskrivning.
Der findes også andre behandlingsmuligheder, der findes i det prækliniske stadium.
En in vitro-undersøgelse offentliggjort i
Science Translational Medicine
i juni 2011 foreslog, at rapamycin - også kaldet sirolimus (Rapamune) - kan være i stand til at reducere niveauerne af progerin. Gordon sagde, at PRF overvejer, om man skal gå videre med at teste denne mulighed.
Desuden viste et musestudie offentliggjort i
Cell Metabolism i december, at resveratrol - den røde vinforbindelse, der blev undersøgt for en vært af vilkårene - kan have en fordel. Genterapi er fortsat en mulighed, men sandsynligvis ikke i den nærmeste fremtid, sagde Gordon. "Disse ting skal alle udforskes præklinisk og virkelig bringes til et punkt, hvor vi kan spørger, om børnene kan få gavn af det, "sagde hun.
Hvad angår unge angår den mest lovende tilgang at skifte produktion af prelamin A til det andet protein kodet af laminat A-genet C. at Mulighed, som udforskes af forskellige grupper, blev først foreslået af en af hans kolleger ved UCLA, Loren Fong, PhD. "Ideen er at udvikle strategier for at begrænse produktionen af dette toksiske protein i stedet for strategier til at ændre lipid modifikation af proteinet, "sagde Young . "Der er genetiske tegn på, at hvis du bare ville reducere mængden af disse proteiner med så lidt som 50%, kan du næsten helt eliminere sygdommen hos mus," sagde han. "Og så er det en optimistisk note."
Sandsynligheden for en kur
Young sagde også, at han mener, at progeri kan helbredes gennem andre tiltag end ved brug af FTI'er.
Han spekulerede ikke på hvor tæt en kur kunne være, men sagde: "Jeg kan forestille mig, at der kunne være forsøg på nye tilgange inden for 2 til 3 år." Gordon sagde også, at hun mener, at det er muligt at helbrede progeri, et mål, der kan opnås til sidst, hvis indsatsen er der.
"Vi ved, hvad vores mål er. Vi ved hvad vi skal komme til nu, og det vidste vi aldrig før vi opdagede genmutationen. Og vi ved, at nogle af skaderne faktisk er reversible, og at sygdom kan skubbes tilbage, "sagde Gordon, hvis søn Sam er nu 16.
" Jeg er ret optimistisk, at hvis vi bare fortsætter med at arbejde utrolig hårdt og finde de bedste sind i verden til at tænke på progeri og få hjælp fra narkotika selskaber og alle de mennesker, der ønsker at hjælpe disse børn, vi virkelig kunne komme til en kur, "sagde hun.
Team Zoey, som er finansieret af Laura Pennys familie, har bidraget til den årsag i de seneste år og øgede mere end $ 1 mio. Til PRF gennem golfudflugter, gåture / løber, spin-a-thons og andre begivenheder.
Og mens Zoey afventer adgang til det næste kliniske forsøg og muligheden for en kur, fortsætter hun med at leve livet som enhver anden børnehave ville.
"Hun er meget smart og glad og legende og snakkesalig, og hun kæmper med mig og alt Det er normalt, "sagde Penny, som ville være sikker på, at vi indser, at børn med progeri er" lykkelige og normale børn ".
Kilde: Progeria: Håb for børnene, hvis organer er for hurtige?
