Som formand for American Society of Hematology og en kendt ekspert på kronisk lymfocytisk leukæmi, bringer Dr. Kanti Rai os de seneste nyheder om CLL fra ASH-mødet i Atlanta i 2005. Han rapporterer fremskridt både på diagnostiske og behandlingsfronter og tilbyder analyse og praktisk rådgivning til mennesker, der lever med CLL.
Dette program er produceret af HealthTalk og støttet gennem et ubegrænset uddannelsesbevis fra Berlex.
Annoncer:
Velkommen til dette HealthTalk-program, De seneste nyheder om CLL: Opdateringer fra ASH 2005. Støtten til dette program leveres via et ubegrænset uddannelsesbevis fra Berlex. Vi takker dem for deres engagement i patientuddannelse. Vores gæst, Dr. Kanti Rai, rapporterer, at han har modtaget forskningsstøtte og har været taler for programmets sponsor. Før vi begynder, minder vi om, at de meninger, der udtrykkes på dette program, udelukkende er syn på vores gæster. De er ikke nødvendigvis synspunkter fra HealthTalk, vores sponsor eller nogen udenfor organisation. Som altid skal du kontakte din egen læge for den læge, der passer bedst til dig.
Andrew Schorr:
Hej og velkommen. Som en aktiv ni-og-en-halv-årig CLL-overlevende, er jeg glad for at være her kun dage efter mødet i American Society of Hematology, eller ASH, da vi diskuterer de seneste nyheder om kronisk lymfocytisk leukæmi. Og jeg er meget glad for, at 2006-præsidenten for ASH, Dr. Kanti Rai, en af de mest respekterede CLL-eksperter i verden, tiltræder os for at fortolke den forskning, der blev udgivet på dette møde i Atlanta.
Velkommen tilbage til HealthTalk, Dr. Rai. Det er en ære at have dig med os igen. Vi har lavet disse programmer i så mange år. Du er stadig her, og jeg er stadig her, så det er en god ting.
Dr. Kanti Rai:
Det er vidunderligt. Jeg er glad for os begge.
Andrew:
Ud over at være formand for ASH, er Dr. Rai chef for Division of Hematology and Oncology på Long Island Jewish Medical Center i New Hyde Park, New York. Han er også professor i medicin på Albert Einstein College of Medicine i Bronx, New York.
Hvis du ikke har levet sammen med CLL i lang tid, eller bare slår på internettet og læser det, kan der være vilkår vi diskuterer, hvad der er lidt kompliceret eller ukendt for dig, så se venligst vores ordliste og nogle af vores tidligere CLL-programmer.
Nu, Dr. Rai, lad os starte med overskrifterne fra ASH. Efter din mening, som går lang tid i forbindelse med CLL, hvad synes du var de store historier i Atlanta? Hvad var CLL-overskrifterne?
Dr. Rai:
Dette møde i Atlanta, det 47. årlige møde i ASH, var en bekræftelse på de fremskridt, vi har oplevet i de senere år i behandlingsfremskridt og test eller prognostiske kriterier. Dette er de områder, hvor alle eksperter, der fremlagde deres data, syntes at bekræfte, at vi faktisk er på et meget solidt grundlag i dag med hensyn til bedre metoder til at forudsige udfaldet af CLL-patienter fra tidspunktet for den første opdagelse af sygdommen og i valg af mest effektive behandling.
Jeg tror, at der ikke er nogen dramatiske overskrifter, men det er et beroligende og solidiserende møde, som vi lige kom ud af.
Andrew:
Dr. Rai, for at bekræfte vores forståelse af den tænkning, der har udviklet sig i løbet af de sidste par år, er der forskellige typer og undertyper af CLL, og baseret på forbedrede diagnostiske test, træffer du beslutning om du skal behandle nogen tidligere versus senere eller i en få tilfælde slet ikke, og hvad du behandler dem med. Det giver dig mulighed for at gøre mere målrettet og personlig behandling. Er det korrekt?
Dr. Rai:
Det er helt rigtigt. Dette møde havde flere rapporter i den retning, og en af de vigtige ting, jeg vil formidle til dit publikum, er, at de ting, som dette Atlanta-møde i ASH fremhævede, var kromosomale abnormiteter af en bestemt karakter; status for ZAP-70, uanset om det er positivt eller ikke positivt i en CLL-patients leukæmiske celler; ekspressionen af CD38 i lymfocytter af CLL-patienter eller ikke-ekspression [af CD38; og endelig status for mutation af immunoglobulin-tungkædede gener i CLL-patienten - uanset om de blev muteret eller ikke muteret.
Det var resultater, som en række efterforskere fra Tyskland, Storbritannien, USA, Frankrig, Spanien alle havde noget bidrag.
Nu har tyskerne vist, at en kromosomal abnormitet kaldet en sletning på 17p er forbundet med et særligt dårligt prognose. Det kom igen på tværs, og flere data blev præsenteret, hvilket bekræftede disse resultater.
Disse tests er ikke rutinemæssig kromosomal testning, hvor lymfocytter eller leukæmiske celler dyrkes og inkuberes i en periode på to til tre dage med mitogen [et stof, der beder om mitose eller celledeling]. Disse var ved FISH teknik, som er fluorescens in situ hybridisering, hvilket ikke kræver, at cellen skal gå gennem division. Det gør kromosomundersøgelsen meget mere pålidelig, fordi hver celle kan testes, så længe vi har en præcis DNA-probe til det pågældende kromosom. Men hvad dette møde viste var, at testen med ZAP-70, testet med CD38, test med mutationsstatus er alle gode, men de anbefales ikke til rutinemæssig klinisk praksis. Dette er en vigtig ting, fordi enhver patient med CLL i dag føler, at disse tests burde gøres, og min læge bør tage ledelsen og retningen fra disse resultater - om min prognose er god, dårlig eller ligegyldig - og træffe beslutninger herom.
Desværre må jeg afkøle vores entusiasme lidt. Så vigtigt og solidt som disse data tilfældigvis er - og jeg rejser ikke spørgsmålstegn ved det - de er retrospektive undersøgelser på et stort antal prøver, der sidder i frysere af forskernes laboratorier. Det, vi forsøger at gøre nu, er at teste en patient, der lever og godt og nu diagnosticeret; tag den persons prøve og se, hvad resultaterne er; se den person i et par år i det, vi kalder på en prospektiv måde; og demonstrere, om disse resultater holder så stærkt positive og pålidelige som de gjorde i den retrospektive undersøgelse.
Den anden ting, jeg vil påpege fra Atlanta-mødet, er, at definitionen af, når du kalder en person, CD38-positiv eller ZAP -70-positive er stadig ikke helt klart defineret. Nogle mennesker siger, at hvis 30 procent af cellerne er positive med CD38, så er han CD38-positiv. Andre mennesker siger at i deres laboratorium er det 20 procent, hvilket er cut-offen. Tilsvarende ZAP-70: Nogle mennesker siger 30 procent og mere er positive, og mindre end 30 er negative. Andre siger, at niveauet burde bringes ned.
Dette er de ting, der kræver, at alle disse eksperter, der har bidraget til litteraturen, deler samme patients blodprøve og ser på deres resultater og derefter sætter det sammen og ser niveauet af overensstemmelse, niveauet af uoverensstemmelse. Og så anbefaler et panel af eksperter, at vi her ved hjælp af et sådant reagens tyder på, at 20 procent eller mindre positive af ZAP-70 er negativ, 20 procent og større er positive eller 30 procent for den sags skyld. Men det er ikke gjort.
Derfor ønsker jeg ikke, at CLL-patienter skal begynde at gå i dyb depression, hvis et kommercielt laboratorium giver en rapport til lægen, og lægen deler det med deres patient og ZAP-70 tilfældigvis positiv. Folk frygter, at "Gee, det betyder, at jeg kommer til at dø snart." Det er ikke tilfældet. Du må ikke tage det som skrevet i sten.
Den anden konsekvens heraf er, at der er tilfælde - ikke mange, heldigvis, men der er mere end vi gerne vil se - hvor der er en test, der viser god prognose, ZAP-negativ, en anden test, der viser dårlig prognose, uautoriseret. Så en uomdannet patient med en negativ ZAP, hvad tror jeg? Hvorvidt hvis jeg har sygdommen, skal jeg leve, fordi jeg er ZAP-70 negativ, eller skal jeg dø fordi jeg er ubemandet? Disse ting er endnu ikke blevet udarbejdet - ingen ved.
Andrew:
Det er vanvittigt for patienten og sandsynligvis frustrerende for lægen. Du går ind og siger, "Giv mig denne test, giv mig den test. Okay, hvad er resultatet, hvad gør vi?"
Dr. Rai:
Det er præcis, hvad der sker over hele landet i dag. Og jeg føler mig forfærdeligt, at patienter bliver udsat for det. Sommetider er det også patientens skyld, at han eller hun skubber lægen for at give en fortolkning. Og jeg tror, at vores patienter for det meste er meget højtuddannede, informerede og kritiske, men det er deres eget liv. Du ved, du selv er en CLL patient i ni og et halvt år, så du har gennemgået dette. Jeg har ikke, så jeg vil ikke foredrag nogen. Men hvis du vil være forsigtig med dine venner og kolleger, vil den bære meget mere vægt. Jeg siger ikke tro det, men tag det med et saltkorn. Det er ikke en edict. Det er kun en observation. Hvis tingene peger godt og godt, er jeg glad. Men hvis de peger slemt, betyder det ikke, at du skal dække din krop med et hvidt ark og forvente at dø. Jeg vil have folk at have håb.
Andrew:
Det er vel sagt, Dr. Rai.
Andrew:
Lad os gå videre til behandlinger. Du har bestemt haft diskussioner om det, og der er meget optimisme om nyere stoffer og kombination af stoffer på nye måder for CLL, baseret på data og studier udgivet på ASH. Fortæl os om den nuværende tænkning relateret til behandling, kombinationer, nyere tilgange, herunder monoklonale antistoffer, eller endda ved hjælp af monoklonale antistoffer sammen.
Dr. Rai:
Der har været en række interessante lovende resultater, og jeg deler bare et par af dem med dig. Fra Roswell Park (Cancer Institute i Buffalo, New York) rapporterede vores kolleger data om kombination med Revlimid [lenalidomid]. Revlimid er et ImiD (immunomodulerende middel) eller en thalidomidanalog, som mange mennesker har hørt om, fordi det har været anvendt i myelodysplastisk syndrom med succes, med flere myelomer med succes, og det er kun naturligt, at det også testes i CLL.
Asher Chanan-Khan fra Roswell Park har arbejdet med Revlimid, og hans plan er at til sidst bruge en kombination af Revlimid og rituximab [Rituxan]. Jeg tror, at dette er en meget interessant og lovende retning. De tidlige resultater er lovende, men jeg tror, at resultatet med dette forsøg stadig er tidligt. Samtidig er det grund til et spændingsniveau, at denne agent vil komme på tværs i fremtiden med en vis ekstra fordel for patienter med CLL.
Andrew:
Der var data om et lægemiddel kaldet talabostat ( PT-100) i kombination med hvad der er blevet en af standbyerne i CLL-behandling, Rituxan, og at bruge det til personer med mere avanceret CLL. [Har du] nogen kommentar til det?
Dr. Rai:
Ja, det var også et lovende, spændende studie. Rituxan [rituximab], det monoklonale antistof mod CD20, som er blevet godkendt af FDA til behandling af ikke-Hodgkins lymfom, follikulært lymfom, lav lymfom, har ikke vist som en enkelt agent meget spændende aktivitet i CLL [og er ikke FDA - godkendt til CLL].
Men det samme stof, rituximab, har vist sig at have meget mere aktivitet end enten rituximab, når det anvendes sammen med det monoklonale antistof talabostat [et undersøgelsesmiddel, der endnu ikke er godkendt til markedsføring i USA]. alene eller talabostat alene. Denne kombination viste sig at være særligt attraktiv, og efterforskerne følte, at vi vil se flere resultater i det kommende år.
Andrew:
Dr. Rai, et monoklonalt antistof, der er blevet godkendt til mennesker [med CLL], der mislykkedes med fludarabin, er Campath eller alemtuzumab. Der var data fra England om, at det blev anvendt som en subkutan injektion. Kan du kommentere det?
Dr. Rai:
Denne erfaring med subkutan anvendelse af Campath er en meget velkommen udvikling. Jeg er fortsat begejstret for Campaths potentielle virkning eller aktivitet for effektivt at dræbe CLL-celler. Men når det gives på den oprindeligt foreslåede måde, har nogle patienter intravenøst i de første få injektioner infusionsrelaterede reaktioner, hvilket kan være ret dårligt.
Mange har allerede oplevet dette med rituximab, at den første gang eller den første og anden gang, at rituximab går ind i kroppen, har vi rystet kulderystelser, nogle gange feber, små udslæt eller nedsat blodtryk. Alle disse ting observeres i en langt mere forøget form, når Campath introduceres i årene for første gang, og det gav Campath det ry, at det ikke er et meget brugervenligt stof.
Nu så snart folk begyndte at bruge den samme Campath subkutant, ligesom diabetikere giver insulin til sig selv, hele panoramaet ændrede sig. Med undtagelse af den lokale reaktion under huden, hvor injektionen blev givet, som bliver rødmet og lidt opsvulmet og smertefuldt, er der ingen andre reaktioner, som vi er vant til med at ryste, falde i blodtryk, kuldegysninger og feber med Campath, når de gives intravenøst .
Ikke kun det, som briterne viste i dette særlige forsøg, og vi viste også i retssagen, at vi har udført i Cancer and Leukemia Group B, CALGB, at Campath subkutant kan gives sikkert til CLL-patienter, at efter den første uge eller to giver subkutant injektion, sker de reaktioner, hvor injektionerne gives, ikke så dårligt i de efterfølgende uger med fortsat Campath. Og effekten af Campath, det britiske forsøg viste, var lige så meget som at kontrollere CLL som det blev set ved intravenøs vej.
Så dette britiske forsøg er meget stærkt bevis for, at det firma, der fremstiller og producerer Campath, burde gå tilbage til FDA med disse data og få en clearance for subkutan vej som en tilladt og effektiv administrationsmetode.
Andrew:
Vi talte om at kombinere Rituxan, et monoklonalt antistof, med andre lægemidler for at forbedre effektiviteten ved at komme på CD20 på CLL-cellerne og have en bedre dræningsrate for at slå sygdommen tilbage i remission. Der er data om såkaldt CFAR, der kombinerer Campath og Rituxan med kemoterapeutiske lægemidler cyclophosphamid, eller Cytoxan, og fludarabin eller Fludara. Hvad er den seneste tænkning om CFAR-tilgangen?
Dr. Rai:
CFAR er en vidunderlig ny udvikling foreslået af vores kolleger på M. D. Anderson Cancer Center i Houston, Texas. CFAR er særlig godt, når CLL er blevet meget mere aggressiv. De har brugt det i nogle tilfælde med Richter syndrom [en hurtigt fremskreden form af CLL], og de har brugt den i ildfast CLL.
Min forståelse er, at dette er en meget innovativ, intelligent kombination af forskellige stoffer. Hver enkelt har aktivitet mod CLL, og hver enkelt kan have været anvendt i patienten med CLL allerede, og patienten kan have været ikke-responsiv over for det pågældende lægemiddel, når det anvendes som et enkeltstof. Kollegerne på [M. D.] Anderson har vist, at når de samles i denne særlige form, bliver den effektiv uanset, at hver enkelt af disse stoffer hver for sig ikke var effektiv. Ved at kombinere det på denne måde er vi i stand til at overvinde modstanden af cellerne, der skal dræbes af hver enkelt af dem, så jeg synes det var en meget god udvikling.
Andrew:
Dr. Rai, der er et lægemiddel i udvikling kaldet HuMax, at jeg forstår mål CD20. Det er i tidlige stadieforsøg. Har du nogen mening om den forskning, og om dette er et lægemiddel, som vi som langsigtede CLL-patienter bør holde på vores urliste?
Dr. Rai:
Jeg er helt enig med dig i, at dette stof - og for den sags skyld mange andre lægemidler, der er målrettet mod CD20-molekylet - burde være vores CLL-patientes urliste. HuMax er en humaniseret version af anti-CD20, og rituximab er en kimærisk [hybrid] form for gnaver og menneske. Campath er en humaniseret form af anti-CD20, anti-CD52.
HuMax er anti-CD20, men fuldstændig humaniseret. Teorien er, at dens effektivitet bør være minimalt den samme som Rituxan, og forhåbentlig bedre, fordi den burde tolereres bedre, og dens immuniserende egenskab mod CD20 vil blive reduceret.
Så vi bør alle holde øjenene opmærksomme på fremtidig udvikling af ikke kun HuMax men mange andre anti-CD20-monoklonaler, som i øjeblikket er under ledelse af forskere og industri.
Andrew:
Hvor ser du nu transplantations rolle for CLL-patienter?
Dr. Rai:
Gå til transplantationen, min observation fra de forskellige samtaler, som jeg hørte, var meget oplysende for mig personligt. Nummer et er, at transplantationen har en rolle. Nummer to er, at der bør være et korrekt valg af patienten til transplantation. Nummer tre er den reducerede intensitetsbehandlingsregime, som almindeligvis er kendt som nonmyeloablativ eller mini-transplantation, med enten en søskende eller beslægtet donor eller uafhængig donor med HLA-kamp, burde være prioriteret for de mennesker, der skal overvejes til transplantation.
Med auto [logous] transplantationer er patientens egne stamceller blevet brugt mest succesfuldt i flere myelomer. Jeg tror ikke, at det er en attraktiv måde i CLL. Ikke-myeloablative transplantater har meget lav morbiditet. I det fulde myeloablative konditioneringsprogram var dødeligheder så højt som 40, 50, 60 procent, hvilket gør det helt uacceptabelt. De seneste observationer, især fra Dana-Farber, er, at dødeligheden med reducerede intensitetstransplantationer er i område på 5 til 10 procent og toksiciteter - graft versus host sygdom, kronisk og akut - er også i et acceptabelt interval. Men problemet er, at alle publikationer hidtil tilgængelige i peer review-tidsskrifter vedrører arbejde udført 10, 15 år siden, da transplantationerne var alle myeloablative med helkropsstråling, massiv kemoterapi og toksicitet, død osv. Disse rapporter er blevet offentliggjort i 2004, 2005, og folk betragter dem som om de har været nylige oplevelser - slet ikke.
De erfaringer, der vedrører dagens resultater, er ikke blevet offentliggjort, og kun når du taler med efterforskerne og finder ud af, hvor mange patienter de har behandlet, og resultaterne ved du, at ikke-myeloablativ transplantation er her for at blive. Vi vil høre mere om det. Og vi burde overveje dette i de mennesker, der bærer dårlige prognostiske træk, men som ikke har været stærkt behandlet. For disse patienter er aldersgrænsen meget højere end 35, 40, som tidligere var aldersgrænsen for allo [geneisk] transplantation før. Nu kan folk prøve det lige så godt som 55 år.
Jeg tror, at stamcelletransplantationskonceptet går gennem en revision. Der er en fast forståelse nu, at hvis vi går på transplantationsruten, tænk på det hurtigere end senere. Lad patienten ikke blive stærkt forbehandlet, fordi patientens protoplasma bliver dårligt og ikke reagerer, uanset hvad du smider på den enkelte. Dette er et meget spændende område, og du og jeg vil se mere på det i fremtiden.
Andrew:
Dr. Rai, der er denne ide om hæmmer af apoptose protein, eller IAP, tilgange, forbedringer, der vil gøre behandlingen mere acceptabel og mere specifik. [Er der] noget at rapportere der, at du er opmuntret til det?
Dr. Rai:
Jeg kan ikke tilføje noget ud over det, du netop sagde så veltalende.
Andrew:
Okay, vi vil vente og se.
En af de ting, du alle har talt om er Målet med behandlingen. Et begreb, der er kommet op, har været denne ide om minimal residual sygdom. Jeg gik igennem FCR (Fludara, Cytoxan og Rituxan), kombinationsbehandlingen, og den slog den [min CLL] tilbage til et meget lavt niveau, og det måles hele tiden. Hvad skal være målet med behandling? Skal du have en første løb på terapi og derefter komme tilbage med noget andet? Hvad er din tankegang om det nu?
Dr. Rai:
Det er et meget godt spørgsmål. Jeg føler, at det korrekte svar på dit spørgsmål er, at minimal rest sygdomsmåling bør fortsættes, men i en forskningsarena. Jeg tror ikke, at det er rimeligt at anbefale det som det terapeutiske endepunkt for alle kliniske erfaringer, så en læge som mig selv vil angive, at mit mål er, at jeg vil nå en molekylær minimal restsygdomstilstand hos mine patienter.
Der er teoretiske tegn på, at det burde være vores mål, men vi har aldrig været i stand til at bevise det, at opnåelsen af det har vist sig at korrelere med kur eller længere levetid. Vi har bare ikke bevis. Dette er en ting, som forskere bør holde i deres portefølje for at studere i de næste fire til fem år.
Andrew:
Så typisk har tankegangen været, og du har været en del af forfatteren af dette til så mange år, at du ser og venter i mange tilfælde med CLL. Har du nogen ændringer i denne visning nu?
Dr. Rai:
Jeg tror, at andelen af patienter, der fortjener at blive holdt på vagt og kigger, krymper. Men det er ikke forsvundet, fordi der stadig er de patienter, der er blevet diagnosticeret, der har CLL, men har meget lavt stadium sygdom, stadium 0 eller jeg eller har alle de gode prognostiske markører - muteret, ZAP-70-negativ, CD38-negativ, 13q sletning, FISH, cytogenetik - at det ville være vanvittigt at kaste nogen kemoterapi hos disse individer.
Mens de mennesker, der tidligere var på vagt og ventetid, som mennesker med klinisk fase I-sygdom, der har dårlige prognostiske træk folk bør få en vis behandling, men vi ved ikke, hvad der er den bedste behandling. De mennesker, jeg opfordrer til at gå ind i et klinisk forsøg, hvor de vil blive randomiseret enten via FR, fludarabin-Rituxan eller FCR, fludarabin-cyclophosphamid-Rituxan, versus vente og se. Og der sker flere og flere ting i dag. Jeg tror, at vente og se er stadig passende, men for færre og færre mennesker.
Andrew:
Som vi ser fremad har du været i mange år, du er ASH's formand, du er i røre med så mange forskere rundt om i verden. Hvad er fremtidens retning for CLL? Hvad er de ting, som vi som patienter bør holde øje med?
Dr. Rai:
Jeg bliver mere og mere spændt og optimistisk om at finde en varig effektiv behandling for CLL. Jeg er ikke overtroisk, men jeg kan ikke lide at bruge ordet "kur" fordi jeg føler, at hvis mine patienter, hvis levetid var fem til seks år, hvis den person lever i dag 15 år senere, er jeg glad for og Jeg håber, at den person vil være glad.
Disse resultater vil sandsynligvis forekomme i vores levetid, fordi vi forstår sygdoms molekylærbiologi bedre, fordi vi har evnen til at skabe en skræddersyet struktur af nye forbindelser mod specifikke mål. Og enhver sådan diskussion anvender altid navnet på Gleevec [imatinib]. Ligesom landingen på månen blev det første paradigme, for hvilket alt, hvad vi troede umulige, er muligt, ligesom Gleevec har givet os håbet om, at vi kan skabe en Gleevec for enhver sygdom. [Medicinsk redaktørens note: Gleevec er et monoklonalt antistof, der er godkendt til behandling af kronisk myelogen leukæmi og studeres i en lang række andre kræftformer]. Det er, hvad jeg tror, der vil ske. Vi vil være i stand til at identificere specifikke mål i CLL, og så vil vi kunne oprette en struktur, der identificerer og dræber derved kun den celle. Det skal ske, Andrew.
Andrew:
Det er meget opmuntrende at høre det fra dig, Dr. Rai. Jeg tager det altid som et barometer, hvis du opmuntres, er jeg opmuntret. Jeg vil gerne takke for at være hos os, hr. Vores gæst har været CLL ekspert Dr. Kanti Rai, som er 2006 præsident for American Society of Hematology. Han er chef for Division of Hematology and Oncology på Long Island Jewish Medical Center i New Hyde Park, New York.
Jeg er Andrew Schorr. Fra os alle på HealthTalk ønsker vi dig og din familie det bedste af sundhed.
